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La struttura base de I Simpson è organizzata come una normale sitcom. E' solo una serie che racconta la vita di una tipica famiglia statunitense e di tutti i loro amici in una "ridente" cittadina americana. In verità, l'obiettivo comico dello show è maggiore di quello di una qualsiasi sitcom. Springfield è un complesso cittadino in cui vengono narrati tutti i temi della società moderna statunitense. Homer lavora in modo "goffo" e del tutto irresponsabile in una centrale nucleare, la satira che ne scaturisce, è naturalmente sulle questioni di carattere ambientale. Le giornate che Bart e Lisa passano alla "elementary school" di Springfield sono fonte d'ispirazione per una satira sul sistema scolastico pubblico statunitense.

A volte, lo show, assume connotati politici, e in più occasioni sono state prese di mira le parti del panorama politico americano. La sitcom ironizza sull' abuso di potere che il governo U.S.A. e le grandi industrie hanno sulla gente comune: i politici sono corrotti, i media sono "schiavi" del potere e fanno cattiva informazione, il reverendo Lovejoy è indifferente verso i fedeli; e la polizia locale, in modo particolare, il commissario Winchester, è totalmente inefficiente. Anche la religione, è un tema, che ricorre spesso nella serie: nei momenti di crisi, la famiglia Simpson si rivolge a Dio, che è rappresentato come un uomo enorme dalla lunga barba bianca, di cui non si vede il volto.Nonostante tutto, lo show è scettico nei confronti delle maggiori religioni.

Le trame di più episodi si concentrano su un particolare personaggio, oppure sulla relazione tra due o più personaggi. Comunemente, le trame di fondo riguardano Homer che ottiene un nuovo lavoro o che prova a diventare ricco rapidamente e senza particolari affanni; Marge che fugge (o cerca disperatamente di farlo) dalla monotonia del ruolo di casalinga, cercando un lavoro o dedicandosi a un particolare hobby; Bart che causa un grave danno e tenta in tutti i modi di risolverlo, Lisa che cerca di difendere o appoggiare una causa coinvolta nell'attivismo politico o ambientalista. Molti episodi si concentrano su personaggi minori, ma che coinvolgono anche la famiglia Simpson.